Dr. Christiane Ring, Dr. Bastian Thaa, Dr. Marc Esser (veröffentlicht in Market Access & Health Policy 2019; 9(2): Suppl III–IV)

PUMA-Arzneimittel – ist die Zeit reif für ein eigenständiges Nutzenbewertungsverfahren?

Wenn aufgrund fehlender Daten kein geeignetes Arzneimittel für Kinder und Jugendliche zugelassen ist, muss der behandelnde Arzt auf ein Erwachsenenpräparat zurückgreifen. Diese »Off-Label«-Verwendung birgt erhöhte Risiken, da Kinder eben keine kleinen Erwachsenen sind. Um die Verfügbarkeit und Sicherheit pädiatrischer Arzneimittel zu erhöhen, trat 2007 die Kinderarzneimittelverordnung der Europäischen Union in Kraft. Damit wurde auch eine besondere Art der Zulassung, die »Genehmigung für die pädiatrische Verwendung« (Paediatric use marketing authorisation, PUMA), eingeführt. In den letzten Jahren wurden vermehrt Kinderarzneimittel über dieses Verfahren zugelassen und durchlaufen nun auch die frühe Nutzenbewertung.

Was ist eine PUMA und welche Vorteile bringt sie mit sich?

Mit der PUMA hat der pharmazeutische Unternehmer die Möglichkeit, bereits für Erwachsene zugelassene Wirkstoffe ohne Patentschutz oder ergänzendes Schutzzertifikat nachträglich zusätzlich in einer kindgerechten Darreichungsform speziell für die pädiatrische Verwendung zu vermarkten. Dem pharmazeutischen Unternehmer werden dabei die gleichen Zeiträume für Unterlagenschutz und Marktexklusivität gewährt wie für Erstzulassungen. Außerdem kann der bereits etablierte Markenname beibehalten werden, wenn Zulassungsinhaber und Wirkstoff unverändert bleiben. Auch die Entwicklung eines PUMA-Arzneimittels muss einem genehmigten pädiatrischen Prüfkonzept folgen. Aufgrund der besonderen Art der Zulassung sind jedoch weniger Studiendaten für das Zulassungsverfahren notwendig. Da klinische Studien an Kindern aus ethischen Gründen und aufgrund der oft geringen Patientenanzahl schwer durchführbar sind, werden pädiatrischen Studien auf das unbedingt notwendige Minimum beschränkt. Trotzdem unterliegen PUMA-Arzneimittel in Deutschland dem Standardverfahren der frühen Nutzenbewertung.

PUMA-Arzneimittel in der frühen Nutzenbewertung

Bisher durchliefen drei Arzneimittel mit einer PUMA-Zulassung die frühe Nutzenbewertung: Propanolol (Beschlussdatum: 19.02.2015), Glycopyrroniumbromid (20.09.2018) und Hydrocortison (01.11.2018). Das erste PUMA-Arzneimittel, Midazolam (Buccolam®), wurde damals noch nicht bewertet.

Für Propanolol (Hemangiol®), das der Behandlung proliferativer infantiler Hämangiome dient, stellte der G-BA zum ersten Mal in der Geschichte der frühen Nutzenbewertung einen Hinweis für einen erheblichen Zusatznutzen fest, und zwar in der Subpopulation Hämangiome, bei denen die Gefahr von bleibenden Narben oder Entstellung besteht. Anhand der Zulassungsstudie, die unterschiedliche Dosierungen mit Placebo verglich, konnte die Rückbildung der sichtbaren Komponente des Zielhämangioms und damit die Heilung der Erkrankung gezeigt werden. Für höhere Schweregrade der Erkrankung waren jedoch keine vergleichenden Studien zu Propanolol vorhanden.

Wenn nicht für alle von der Zulassung umfassten Patientenpopulationen Studiendaten vorliegen, dann muss mitunter auf Daten aus der Literatur mit geringerem Evidenzgrad zurückgegriffen oder gegebenenfalls ein Evidenztransfer durchgeführt werden. Beruht die Zulassung für eine Teilpopulation auf einem Evidenztransfer, dann wird bei der frühen Nutzenbewertung geprüft, ob dieser auch für die Anerkennung eines Zusatznutzens herangezogen werden kann. Im Fall von Propanolol erkannte der G-BA einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen basierend auf der Extrapolation der Ergebnisse vom geringeren Schweregrad an und verzichtete auf die Forderung nach Studien für die Hochrisiko-Population.

Das nächste Beispiel verdeutlicht, dass eine Diskrepanz bezüglich der Anforderungen an die Studiendaten zwischen der PUMA-Zulassung und der frühen Nutzenbewertung besteht. Bei Glycopyrroniumbromid (Sialanar®), das zur symptomatischen Behandlung von schwerer Sialorrhö bei Kindern und Jugendlichen mit chronischen neurologischen Erkrankungen eingesetzt wird, lagen für die Nutzenbewertung nur bibliografische Daten aus der wissenschaftlichen Literatur vor, welche für die PUMA-Zulassung ausreichten. Obwohl das IQWiG den Zusatznutzen als nicht belegt eingestuft hatte, stellte der G-BA trotz geringer Patientenzahlen, fehlender Langzeitergebnisse und weiterer Unsicherheiten immerhin einen Anhaltspunkt für einen nicht quantifizierbaren Zusatznutzen gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie Best-Supportive-Care fest.

Zusätzlich fehlt es PUMA-Arzneimitteln für vergleichende Studien oft an einem geeigneten Komparator. Im Jahr 2018 wurde Hydrocortison als Hormonersatztherapie von Nebenniereninsuffizienz in einer neuen Darreichungsform für Kinder (Alkindi®) mit einer PUMA zugelassen. Die PUMA war auf Basis zweier einarmiger, monozentrischer Studien erfolgt, eine vergleichende klinische Studie war im pädiatrischen Prüfkonzept nicht vorgesehen. Erwachsenenstudien mit der neuen Darreichungsform für einen Evidenztransfer fehlten ebenso. Da die Daten für die Feststellung eines Zusatznutzens nicht geeignet waren, konnte der G-BA den Zusatznutzen nur als nicht belegt einstufen.

Im Jahr 2018 erfolgten die Zulassungen zweier weiterer PUMA-Arzneimittel: Melatonin (Slenyto®) zur Behandlung von Schlafstörungen bei Autismus-Spektrum-Störungen oder Smith-Magenis-Syndrom und Vigabatrin (Kigabeq®) als kindgerechte Darreichungsform zur Behandlung des West-Syndroms. Bisher wurde jedoch noch kein Verfahren zur frühen Nutzenbewertung eröffnet.

Sollten PUMA-Arzneimittel gesondert bewertet werden?

Im Gegensatz zu den Orphan Drugs, bei denen die Evidenz oft auch begrenzt ist, gibt es für PUMA-Arzneimittel in der frühen Nutzenbewertung einen gesetzlich festgelegten Zusatznutzen bisher nicht. Auch der Entwurf des Gesetzes für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung (GSAV) geht nicht speziell auf PUMA-Arzneimittel ein. Es stellt sich die Frage, ob die hohen Anforderungen an die Evidenz für PUMA-Arzneimittel in der frühen Nutzenbewertung gerechtfertigt sind. Hierüber sollte unbedingt ein kritischer Dialog geführt werden.